子宫内膜癌新药临床试验：PD-L1单抗TQB2450联合安罗替尼

TQB2450（商品名：安得卫；通用名：贝莫苏拜单抗、Benmelstobart）是正大天晴自主研发的一款创新型抗PD-L1单克隆抗体药物，可阻止PD-L1与T细胞表面的受体结合，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。安罗替尼是一种多靶点抗血管生成药物，已显示出对肿瘤血管生成和肿瘤生长的广泛抑制作用。从机制上来说，在联合免疫治疗时是最有可能起到协同增效作用的药物。

此前，2024年1月31日，PD-L1单抗TQB2450新药上市申请拟纳入优先审评，联合安罗替尼用于既往接受过一、二线化疗方案治疗失败或不能耐受的非微卫星高度不稳定（非MSI-H）或非DNA错配修复缺陷（非dMMR）的复发性或转移性子宫内膜癌的治疗。2024年5月9日，TQB2450获得国家药监局批准上市，联合盐酸安罗替尼胶囊、卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。

根据2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的II期临床研究结果显示，截至2022年2月18日时，纳入了30例复发或转移性晚期子宫内膜癌患者。这些患者之前的1或2个治疗方案均已失败。

结果显示，在接受TQB2450联合安罗替尼治疗的患者（n=30）中，总体客观缓解率（ORR）为33.3%，所有应答者（100%）均出现部分缓解（PR）。43.33%的患者病情稳定（SD），20.0%的患者病情进展（PD），1例患者无法评价疗效。此外，疾病控制率（DCR）为76.67%；中位无进展生存期（PFS）为6.6个月。

在安全性方面，最常见的3级治疗相关不良反应（TEAEs）包括：高血压、掌足底红觉异常综合征、促甲状腺激素升高、高甘油三酯血症和高胆固醇血症。

总的来说，TQB2450联合安罗替尼在复发或转移性晚期子宫内膜癌患者中产生了应答，并显示出可控的安全性。

研究药物：盐酸安罗替尼胶囊联合TQB2450注射液（III期）

登记号：CTR20242153

试验类型：对照试验（VS 化疗）

适应症：非MSI-H或非dMMR的复发性或转移性子宫内膜癌（二三线）

申办方：正大天晴药业集团股份有限公司

用药周期

TQB2450注射液的规格：600mg/20mL；用法用量：每3周给药一次，1200mg/次，静脉输注；用药时程：每21天为一个治疗周期，TQB2450注射液最长用药时长为2年，若评估可继续获益，可直至疾病进展或出现不可耐受的不良事件。

盐酸安罗替尼胶囊的规格：8mg、10mg、12mg；用法用量：每次12mg，每日1次，早餐前口服。连续服药2周，停药1周，即3周（21天）为一个周期；用药时程：连续服药2周，停药1周，即3周（21天）为一个周期。直至疾病进展或出现不可耐受的不良事件。

入选标准

1、经组织病理学证实的复发性或转移性晚期子宫内膜癌。

2、既往接受1-2线含铂为基础的双药治疗失败。允许前期进行新辅助和/或辅助化疗（单用化疗、同步放化疗或者作为序贯疗法），如新辅助/辅助治疗期间或充分治疗结束后6个月以内出现疾病进展/复发，则可视为一线化疗治疗失败。“治疗失败”定义为在治疗期间或充分治疗结束后（均至少4个周期）出现疾病进展/复发；注：如既往在新辅助或辅助治疗中使用1种含铂化疗药物，则入组前最多使用2种含铂化疗药物。

3、提供可溯源的MMR/MSI状态报告或者提供生物样本进行MMR/MSI状态检测，且检测结果为非微卫星高度不稳定（非MSI-H）或非DNA错配修复缺陷（非dMMR）。

4、无法进行手术/放疗根治的患者。

5、年龄：≥18周岁（签署知情同意书时）；ECOG PS评分：0-1分；预计生存期超过3个月。

6、至少具有一个可测量病灶（RECIST 1.1）。

7、主要器官功能良好；(1)血常规检查（筛选前7天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正）：血红蛋白（Hb）≥90g/L；绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板（PLT）≥90×109/L；(2) 生化检查：谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN（肿瘤肝脏转移者，≤5×ULN）；血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（Gilbert综合症受试者，≤3×ULN）；血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN，且肌酐清除率≥60mL/min；(3)凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；(4)促甲状腺激素（TSH）≤ULN；如果异常应考察T3和T4水平，T3和T4水平正常则可以入选；(5)多普勒超声评估：左室射血分数 (LVEF)≥50%。

8、育龄期女性应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施（如宫内节育器[IUD]，避孕药或避孕套）；在研究入组前的7天内血清妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者。

9、受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。

排除标准

1、既往使用过贝伐珠单抗、恩度、安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼、索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼等抗血管生成药物或针对PD-1、PD-L1等相关细胞和免疫治疗药物。

2、研究治疗开始前2周内接受过NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等）治疗；基因状态未知受试者不强制要求检测。

3、病理提示有癌肉瘤（恶性mullerian混合肿瘤）、子宫内膜平滑肌肉瘤或其它高等级肉瘤，或子宫内膜间质肉瘤。

4、首剂试验药物治疗前1周内曾接受过针对子宫内膜癌的激素治疗。

5、研究治疗开始前4周内曾接受过手术、化疗、放疗或其它抗癌疗法（从末次治疗结束时间开始计算洗脱期）。口服靶向药不足5个药物半衰期。既往曾接受过局部放疗的，如果满足以下条件可以入组：放疗结束距研究治疗开始超过4周（脑部放疗为超过2周）；且本次研究选择的靶病灶不在放疗区域内；或靶病灶位于放疗区域内，但已确认进展。

6、有已知中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎的受试者；除非无症状，或接受过治疗且稳定，在脑转移治疗后至少2周未发现新发脑转移或脑转移扩大的影像学证据，并在研究治疗开始之前停止了类固醇或抗惊厥药物治疗至少14天。

7、3年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下两种情况可以入组：经单一手术治疗的其他恶性肿瘤，达到连续5年的无疾病生存（DFS）；治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤 [Ta (非浸润性肿瘤)，Tis (原位癌) 和T1 (肿瘤浸润基膜)]。

8、具有影响口服药物的多种因素(比如无法吞咽、胃肠道切除术后、慢性腹泻和肠梗阻等)可能影响安罗替尼口服吸收者。

9、不能控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水（研究者判断）。

10、影像学(CT或MRI)显示肿瘤已侵犯重要血管周或经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血者。

11、由于任何既往抗肿瘤治疗引起的高于CTC AE 1级以上的未缓解的毒性反应，不包括脱发。

12、首次给药前28天内接受了重大外科治疗、切开活检或明显创伤性损伤。

13、长期未治愈的伤口或骨折。

14、首次给药前6个月内发生过动/静脉血栓/癌栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞者。

15、具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者。

16、存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者，包括：(1)血压控制不理想的（收缩压≥150 mmHg，舒张压≥100mmHg）受试者；(2)患有I级以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常（QTc ≥470ms）及≥2级充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级）；(3)活动性或未能控制的严重感染(≥CTC AE 2级感染)；(4)目前存在CTCAE5.0 ≥2级的肺炎；(5)肝硬化、活动性肝炎（乙肝参考：HBsAg阳性（HBV-DNA＞1*103拷贝/mL或者＞2000IU/mL）；丙肝参考：HCV抗体阳性，且HCV病毒滴度检测值超过正常值上限）；(6)肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者；(7)有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者；(8)糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）＞10mmol/L）；(9)尿常规提示尿蛋白≥++，且证实24小时尿蛋白定量＞1.0g者；(10)患有癫痫并需要治疗者。

17、研究治疗开始前28天内减毒活疫苗接种史或者研究期间计划行减毒活疫苗接种。

18、有严重过敏性疾病、严重药物过敏史，已知对试验药物处方中任何组分过敏者。

19、研究治疗开始前2年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病(如以下，但不局限于:自身免疫性肝炎、间质性肺炎、肠炎、血管炎，肾炎；受试者需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘则不能纳入)。激素替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等）可不视为全身性治疗。

20、诊断为免疫缺陷或正在接受全身性糖皮质激素治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法 (剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素)，并首次给药前2周内仍在继续使用的。

21、首次给药前4周内参加过其他抗肿瘤药物临床试验。

22、根据研究者的判断，有严重危害受试者安全或影响完成研究的伴随疾病者，或认为存在其他原因不适合入组的受试者。

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