法国分子与细胞药理学研究所Barbara Bardoni团队介绍磷酸二酯酶2A与认知型脑部疾病的相关性

第二信使环腺苷 3′, 5′-单磷酸和鸟苷3′,5′-环状单磷酸酯调节参与多种细胞过程的分子信号传导。在大脑中，这些过程包括，例如，神经发生、神经元分化、小胶质细胞的激活和功能、突触可塑性，最终导致记忆形成。这意味着这两种分子的稳态在其合成（分别由腺苷酸环化酶或鸟苷酸环化酶催化）和磷酸二酯酶（PDE）降解时均受到严格调节。PDE2A，这是一种双特异性 PDE，可以分解环腺苷 3′, 5′-单磷酸和鸟苷3′,5′-环状单磷酸酯，并被鸟苷3′,5′-环状单磷酸酯激活。PDE2A 表达为 3 种同工型，源自选择性剪接，定位于细胞质、线粒体和膜中。PDE2A 在大脑和突触中的表达非常高，表明其表达和活动的改变可以影响大脑的发育和功能。事实上，PDE2A 基因的纯合突变已在患有认知障碍、自闭症谱系障碍、癫痫、阵发性运动障碍（有时与舞蹈肌张力障碍相关）的患者中被发现。最近，使用全基因组关联研究进行双向两样本孟德尔随机化，以评估 8 种偏微分方程与 9 种精神疾病之间的因果关系。PDE2A 被发现与精神分裂症、抽动秽语综合征和强迫症相关。

来自法国分子与细胞药理学研究所Barbara Bardoni团队认为，(1) 通过研究三种 PDE2A 亚型在大脑中的功能，更好地剖析它们对迄今为止尚未深入研究的不同 PDE2A 依赖性途径的影响。在这种情况下，生成和表征用于敲除 Pde2a 特定亚型的各种动物模型，以评估每种亚型在突触可塑性、膜受体运输和特定行为中的贡献。在发育过程中和成年时敲除特定大脑区域的 Pde2a 很重要，以将这种酶的局部功能与特定疾病联系起来。(2) 更好地表征患者中发现的 PDE2A 病理变异的分子功能将是关键，例如只需测量突变的 PDE2A 蛋白的酶活性即可。此外，从这些患者体内生成人类诱导性多能干细胞衍生的神经元，可以剖析这种酶在人类神经元或脑类器官中的功能及其对不同细胞过程（如线粒体功能和小胶质细胞活化）的影响。(3) PDE2A 活化是鸟苷3′,5′-环状单磷酸酯依赖性的，这一过程由一氧化氮水平诱导，如丙戊酸暴露的自闭症谱系障碍模型所示。针对神经元一氧化氮合酶的药物干预（使用药物抑制剂）可逆转 Shank3 和 Cntnap2自闭症谱系障碍小鼠模型中的突触和行为自闭症谱系障碍相关表型。因此，通过类比，PDE2A 抑制可能同样有益于这些模型。相反，结节性硬化症和考登综合征等疾病表现出代谢型谷氨酸受体5依赖性长期抑郁受损，与蛋白激酶A活性和神经突长度增加有关。在这些情况下，可能需要增强 PDE2A的活性。因此，测量这些第二信使并探索它们在来自病因不明的认知障碍患者获得的人类诱导多能干细胞的细胞体和神经元中的活性，可以为精确诊断和治疗方法提供有价值的见解。

文章在《中国神经再生研究（英文）》杂志2025年 8月 8 期发表。

文章来源：Boulksibat A, Tempio A, Bardoni B (2025) Central role of altered phosphodiesterase 2-dependent signaling in the pathophysiology of cognition-based brain disorders. Neural Regen Res 20(8):2302-2303.doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00588