Nat Cancer | Andrea Alimonti/刘蕾团队合作揭示共生真菌N.glabratus迁移至前列腺肿瘤促进癌症发展

前列腺癌是全球男性发病率最高的恶性肿瘤之一。雄激素剥夺疗法（ADT）作为晚期前列腺癌最常见的治疗手段，其通过抑制雄激素受体（AR）信号通路来控制肿瘤生长。然而，多数患者最终会产生耐药，进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），临床预后极差。近年来，肠道微生物组在前列腺癌中的作用受到广泛关注，但肠道真菌组（mycobiome）在前列腺癌发生发展中的角色知之甚少。

近日，瑞士肿瘤研究所Andrea Alimonti团队与陆军军医大学新桥医院刘蕾团队合作在Nature Cancer发表题为“CommensalNakaseomyces glabratusmigrates into prostate tumors to accelerate cancer progression” 的研究论文。率先发现共生真菌（Nakaseomyces glabratus）在雄激素剥夺治疗过程中重要作用，并揭示其驱动前列腺癌进展和对雄激素靶向治疗的耐药新机制，这一发现为前列腺癌治疗提供了全新靶点。

研究人员首先对激素敏感性前列腺癌（HSPC）和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的粪便样本进行了ITS测序分析。结果显示，N. glabratus在CRPC患者肠道中显著富集，且与CRPC的不良预后密切相关。随后，研究人员在TRAMP-C1同种移植瘤模型和Pten 条件性敲除（Ptenpc−/−）小鼠模型中证实，口服 N. glabratus 可显著加速去势（CTX）小鼠的肿瘤进程，并增加肿瘤内PMN-MDSCs（多形核髓源性抑制细胞）浸润比例。机制上，N. glabratus 通过激活Dectin-2（由 Clec4n 编码）下游信号通路，显著增强PMN-MDSCs其免疫抑制功能。与此同时，激活的PMN-MDSCs通过分泌Activin A（Inhba 编码），激活SMAD信号通路，促进AR靶基因表达和肿瘤细胞增殖。

进一步机制研究表明，雄激素对维持肠道屏障完整性至关重要，ADT治疗破坏肠道血管屏障，使肠道N. glabratus 迁移至血液循环并最终定植于前列腺肿瘤。基于上述机制，研究人员利用靶向炎症肠黏膜的负电荷水凝胶（IT-hydrogel）修复肠道屏障，阻断 N. glabratus 向肿瘤迁移并抑制肿瘤生长。

该研究首次发现共生真菌N. glabratus从前列腺癌患者肠道向肿瘤迁移，并阐明了其通过Dectin-2–SYK–激活素A轴激活PMN-MDSCs、驱动免疫抑制和内分泌治疗耐药的完整机制，为前列腺癌的“真菌-免疫-内分泌”交互网络提供了全新视角，提示肠道真菌组可能成为CRPC治疗的新靶点。

本论文共同第一作者为瑞士肿瘤研究所的赖平博士（现任苏州大学苏州医学院癌症研究院，教授）、陆军军医大学新桥医院血液病医学中心刘蕾教授，共同通讯作者为瑞士肿瘤研究所Andrea Alimonti教授以及陆军军医大学新桥医院血液病医学中心刘蕾教授。

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