FDA正式批准Encorafenib联合方案一线治疗BRAF V600E突变型mCRC

约8%～12%的转移性结直肠癌（mCRC）携带BRAF V600E突变，此类患者预后较差且对传统化疗反应有限，已成为亟需靶向干预的独特疾病亚型。Encorafenib是一种高选择性、强效且持久的BRAF抑制剂，对表达BRAF V600E突变的肿瘤细胞具有抗增殖和促凋亡活性。然而，在CRC中，BRAF抑制剂的疗效可能因EGFR介导的信号通路反馈再激活而受到限制。既往研究证实，联合应用BRAF抑制剂与EGFR抑制剂可有效克服这一耐药机制[1]。

基于Encorafenib（BRAF抑制剂）+西妥昔单抗（EGFR抑制剂）的关键Ⅲ期BREAKWATER研究数据，美国食品药品监督管理局（FDA）于2026年2月24日将Encorafenib联合西妥昔单抗及氟尿嘧啶（5-FU）类化疗方案，由加速批准转为正式批准，用于治疗经FDA获批检测方法确认的BRAF V600E突变型mCRC成人患者[2]。该批准标志着此类难治性患者群体迎来了新的标准治疗方案。

图片来自FDA官网

核心数据：EC+mFOLFOX6一线治疗BRAF V600E突变型mCRC，PFS与OS均显著延长

BREAKWATER研究是一项随机、开放标签、多中心试验，纳入未经治疗的BRAF V600E突变阳性mCRC患者。最新中期分析结果于2025年6月发表于The New England Journal of Medicine杂志，具体结果如下：

BREAKWATER试验中，对于预后较差、具有侵袭性的BRAF V600E突变型mCRC患者，采用一线Encorafenib联合西妥昔单抗（EC），联合或不联合化疗（奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶[mFOLFOX6]）的治疗方案，与标准治疗（化疗联合或不联合贝伐珠单抗）进行了比较。该试验在主要终点之一——盲态独立中心（BICR）评估的客观缓解率（ORR）上显示出统计学显著获益（EC+mFOLFOX6对比标准治疗的比值比为2.44；单侧P

将未经治疗的BRAF V600E突变型mCRC患者随机分配至EC组、EC+mFOLFOX6组或标准治疗（SOC）组。与SOC组相比，EC+mFOLFOX6治疗显著延长了PFS（中位值：12.8个月 vs. 7.1个月；HR=0.53；95%CI：0.41~0.68；P

图1. EC组、EC+mFOLFOX6组和SOC组的PFS 的Kaplan-Meier估计值

图2. EC组、EC+mFOLFOX6组和SOC组的OS 的Kaplan-Meier估计值

策略延伸：新增FOLFIRI联合队列，BRAF V600E突变型mCRC一线治疗版图进一步扩大

2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，报道了BREAKWATER研究：Encorafenib+西妥昔单抗+FOLFIRI方案一线治疗BRAF V600E突变型mCRC的初步分析。研究人员在BREAKWATER研究中增加了第三个队列（EC+FOLFIRI方案 vs. FOLFIRI±贝伐珠单抗[对照组]方案）,以研究EC+FOLFIRI方案的联合应用效果。研究第3队列纳入BRAF V600E突变型mCRC、具有可测量病灶（实体瘤疗效评估标准[RECIST ]1.1标准）且ECOG体能状态评分为0~1分的未经治疗患者。患者按1:1的比例随机分配接受EC+FOLFIRI方案治疗或对照组方案治疗。研究主要终点为BICR评估的ORR；关键次要终点为BICR评估的PFS；其他次要终点包括OS、缓解持续时间（DOR）、至起效时间（TTR）和安全性。

与对照组相比，

EC+FOLFIRI组经BICR评估的确认ORR实现了具有临床意义和统计学显著性的改善

（EC+FOLFIRI组对比对照组分别为64.4%和39.2%，优势比为2.756），达到了主要研究终点。其中，EC+FOLFIRI组中，3例（4.1%）患者达完全缓解（CR），44例（60.3%）患者为部分缓解（PR），15例（20.5%）患者最佳疗效为疾病稳定（SD），1例（1.4%）患者疾病进展（PD），9例（12.3%）患者无法评估。对照组中，1例（1.4%）患者达CR，28例（37.8%）患者为PR；25例（33.8%）患者为SD，8例（10.8%）患者为PD。12例（16.2%）患者无法评估（图3）。

图3. 经BICR评估的患者缓解情况

EC+FOLFIRI组观察到的缓解迅速且持久

（EC+FOLFIRI组对比对照组中位TTR分别为6.9周和7.1周，分别有57.4%和34.5%的患者持续缓解时间≥6个月，其中EC+FOLFIRI组有2例患者的缓解持续时间≥12个月，而对照组无此类患者）。在各个预设亚组中，EC+FOLFIRI方案均能带来临床获益。

与对照组相比，EC+FOLFIRI组OS有改善趋势（HR=0.49）。安全性方面，治疗期间严重不良事件发生率分别为39.4%（EC+FOLFIRI组，71例）和36.8%（对照组，68例）。安全性特征与各药物已知情况一致。在FOLFIRI基础上联合EC并未导致FOLFIRI停药率显著增加（停药率分别为9.9% vs. 8.8%）[3]。

研究结论

基于BREAKWATER研究结果，FDA已正式批准Encorafenib联合西妥昔单抗及mFOLFOX6方案用于BRAF V600E突变型mCRC患者的一线治疗。该方案显著延长了患者生存期（中位PFS 12.8个月，中位OS 30.3个月）。研究新增的EC+FOLFIRI队列也显示了显著疗效（ORR 64.4%），验证了“靶向双抑制”策略联合不同化疗方案的普适性，为此类难治性患者提供了多元化的一线治疗选择。

参考文献

[1]Elez E, et al. N Engl J Med. 2025 Jun 26;392(24):2425-2437.

[2]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-traditional-approval-encorafenib-metastatic-colorectal-cancer-braf-v600e-mutation.

[3]Scott Kopetz, et al. ASCO GI 2026. Abstract:13.