根据 2024 年 ESMO 大会上公布的 2 期 PRESERVE-004 试验的数据，使用 pH 敏感的 CTLA-4 保存抗体 gotistobart (BNT316; ONC-392) 和 pembrolizumab (Keytruda) 联合治疗，在铂耐药性卵巢癌患者中具有抗肿瘤活性，且安全性可控。
在目前已获批准的利用 CTLA-4 通路的治疗方法中，CTLA-4 一旦被抗 CTLA-4 抗体拖入 T 细胞的溶酶体就会降解。这意味着 CTLA-4 蛋白不再可用于通过抗 CTLA4 疗法有效地靶向调节性 T 细胞，从而降低了抗 CTLA-4 抗体的临床活性。同时，目前已获批准的抗体对 CTLA-4 免疫耐受检查点的降解增加了其毒性。作为 pH 敏感的单克隆抗体 (mAb)，在 Gotistobart 与细胞表面的 CTLA-4 受体结合后，复合物被内化。由于 pH 值的变化，mAb 解离并允许 CTLA-4 蛋白返回表面并继续其抗癌信号传导作用。实际上，gotistobart 旨在通过保留 CTLA-4 循环来选择性地消耗肿瘤浸润调节性 T 细胞。在外周组织中，保留 CTLA-4 循环也保留了其控制自身反应性 T 细胞的能力，从而减少副作用。
PRESERVE-004 是一项随机、开放标签、多中心、第 2 阶段试验，旨在研究gotistobart和派姆单抗联合治疗，18 岁以上且患有铂耐药性高级别浆液性卵巢癌且之前接受过子宫切除术和输卵管卵巢切除术的患者。该试验要求至少接受过 1 次全身性铂类治疗，并且患者需要患有铂耐药性疾病、根据 RECIST 1.1 标准有可测量的病变且 ECOG 体能状态为 0 至 1。
最初，21 名患者按 1:1 的比例随机分配接受 3 mg/kg 或 6 mg/kg 的 Gotistobart 联合 200 mg 的 Pembrolizumab，每 3 周一次。然而，研究启动后建议减少剂量。调整后的试验继续进行，62 名患者按 1:1 的比例随机分配接受 1 mg/kg 或 2 mg/kg 的 Gotistobart 联合 200 mg 的 Pembrolizumab，每 3 周一次。患者继续治疗，直至确认完全缓解、疾病进展、毒性不可接受或最多 35 个周期。
1 mg/kg组患者的中位年龄为 65.2 岁（范围，±10.25 岁），2 mg/kg组患者的中位年龄为 63.5 岁（范围，±8.46 岁）。两组中ECOG 体能状态为 0（57.6%；51.7%），患有高级别浆液性卵巢癌（84.8%；86.2%）。1 mg/kg组患者接受过中位 4种抗癌方案（范围，2-9 种），2 mg/kg组患者接受过中位 3种抗癌方案（范围，1-8 种）。
研究结果显示，接受 1 mg/kg gotistobart 加 pembrolizumab 治疗的可评估患者（n = 32）的客观缓解率（ORR）为 25.0%（95% CI，11.5%-43.4%），其中完全缓解（CR）率为 3.1%，部分缓解（PR）率为 21.9%，疾病稳定率和疾病进展率分别为 21.9% 和 40.6%，12.5% 的患者未接受基线后评估。接受 2 mg/kg gotistobart 加 pembrolizumab 治疗的患者（n = 29）的 ORR 为 27.6%（95% CI，12.7%-47.2%），其中 CR 率为 6.9%，PR 率为 20.7%，疾病稳定率为 13.8%，疾病进展率为 44.8%； 13.8%的患者没有接受基线后评估。
两种剂量水平的安全性均可控，且未发现联合用药的新安全信号。
关键词：
mg
免疫疗法
卵巢癌