BMJ重磅综述丨食管癌诊断和治疗的最新进展

食管癌是常见的消化道肿瘤,在恶性肿瘤里面的发病率高居第7位，每年新发病例超过47万例[1]，其复杂性在于两种主要亚型食管腺癌（EAC）与食管鳞状细胞癌（ESCC）展现出迥异的生物学特性。尽管“发现即晚期”是当前食管癌诊疗的常态，但新兴的早期检测策略和治疗创新正逐步改写这一局面。本文将深入解析食管癌的最新科研成果，涵盖从诊断到治疗的全方位革新。

食管癌：病因至病理的深度探索

食管癌的两大亚型EAC与ESCC，各自有其独特的流行病学特征。ESCC占据全球病例的90%[2-4]，主要在南美、东非、撒哈拉以南非洲及中亚等地区高发。相比之下，EAC在欧洲和北美等高收入国家的发病率显著上升，在过去四十年间中增长了四倍。这些差异不仅体现在地理分布上，也反映在病因上，ESCC与酒精、烟草、环境因素紧密相关，而EAC则与肥胖、代谢综合征及胃食管反流病息息相关。

EAC与ESCC的发病源于食管上皮细胞内部的遗传变异。自婴儿期起，正常的食管鳞状上皮细胞便潜藏着驱动基因突变的克隆，这些克隆随年龄增长而扩展，数量可达9000至15 000个[5]。诸如酒精与烟草等外部刺激，催化了这一克隆扩增的过程，最终仅有少数发展为癌症。在小鼠模型的研究中显示，多数新生成的突变克隆在与周围正常细胞的竞争中被淘汰，这一发现提示了预防策略的可能，例如通过抑制野生型NOTCH1信号通路来减少肿瘤克隆的侵袭。

ESCC的发病与多个遗传易感位点密切相关。全基因组关联研究揭示，ESCC的风险受到多个基因座的调控，其中一些基因座与饮酒行为相互作用，例如编码乙醇脱氢酶家族蛋白的基因。此外，罕见的遗传疾病如Tylosis（与RHBDF2种系突变相关）、Bloom综合征和Fanconi贫血症，也显著提高了个体罹患ESCC的风险。

相较于ESCC，EAC的发病机制与Barrett食管这一前体病变紧密相连。Barrett食管是在长期胃食管反流病（GERD）的刺激下，食管下段正常鳞状上皮细胞向柱状上皮细胞转变的结果。这一化生过程，特别是肠上皮化生，是已知的EAC前兆。尽管许多EAC患者并无Barrett食管病史，但分子分析与群体建模的相关研究表明，Barrett食管几乎无一例外地与腺癌相关联，这强调了其作为EAC唯一前体的重要性。

非异型增生性Barrett食管的点突变较多，且具有完整的p53和二倍体基因组。少数患者会经历从低度异型增生至高度异型增生的演变，最终进展为EAC。这一进展过程的时间框架与模式各异，有的患者突变累积缓慢，有的则会因经历灾难性事件（如染色体不稳定性或卡塔吉斯病[Kataegis]）而迅速恶化。此外，还存在一类“天生坏”的Barrett食管，即便在非异型增生状态下，也潜藏着高风险的恶性转化倾向（见图1）。

图1. 概述鳞状细胞癌和腺癌前体病变、鳞状发育不良和腺癌的发展和进展，以及提出的早期检测方法

食管癌：早期诊断和预防进展

早期检测EAC和ESCC，以及它们的癌前病变（包括Barrett食管及鳞状上皮异型增生），是降低这两种恶性肿瘤相关发病率与死亡率的关键策略。通过及时的筛查与干预，可以显著改善患者的预后，减少由这些疾病引发的长期健康负担。

大多数对于Barrett食管的筛查，主要针对有GERD症状的患者，并根据年龄和其他风险因素进行个性化评估。已确诊的Barrett食管患者根据其异型增生程度和化生节段长度，通常每隔3至5年进行一次监测。四象限活检法已被证实能提高异型增生的检出率。针对ESCC，Lugol染色内镜检查有助于早期病变的识别，特别是在一些地方性高发区域，早期筛查计划已被证明能有效降低食管癌的死亡率。

在新兴检测技术方面，胶囊内窥镜、呼气中挥发性有机化合物（VOCs）的分析，以及胶囊输送海绵等新型技术正在开发中，以期改善早期检测的效率。细胞海绵技术，结合细胞学评估与生物标志物检测（如DNA甲基化、miRNA或细胞表面蛋白），已被证明能显著提高Barrett食管的检出率。此外，整合多平台数据（如细胞学和流行病学信息），以及机器学习算法的应用，也为提高诊断准确性开辟了新路径。

同时，质子泵抑制剂（PPIs）和非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用被视为减缓Barrett食管发育不良进展的潜在策略。初步结果显示，高剂量PPIs和阿司匹林可能延长达到复合终点的时间，但它们在化学预防中的具体作用仍需进一步探究。对于已确定的Barrett食管发育不良，内镜根除疗法是推荐的治疗方案，随后应进行Barrett食管残留部分的消融。

早期食管癌的治疗管理

早期EAC和ESCC的治疗取决于肿瘤的深度和范围。T1a期癌症，即局限于上皮（m1）、固有层（m2）或粘膜肌层（m3）的癌症，可以通过内镜黏膜切除术（EMR）或内镜黏膜下剥离术（ESD）进行治疗。对于无不良特征的pT1a病变，这些内镜技术提供了相似的治愈效果。相比之下，pT1b期疾病，即浸润至黏膜下层（sm1、sm2、sm3）的病变，由于淋巴结转移风险更高，可能需要进行食管切除术，尤其是在浸润深度超过1000 μm（sm3）的情况下。然而，对于浅层浸润（sm1）且无残留肿瘤细胞的病变，内镜治疗仍是可行的选择。

对于局部晚期食管癌，应用多学科团队协作以制定个体化的治疗计划至关重要。分子检测，如HER2和PD-L1状态的评估，成为指导治疗决策的关键。新辅助治疗，包括放化疗或化疗，被证实可改善患者术后。在EAC中，CROSS试验确立了新辅助放化疗的益处，而在ESCC中，NEOCRTEC5010试验显示了相似的趋势。围手术期化疗方案，如MAGIC和FLOT-AIO试验中所用的方案，也显示出了改善总生存期的效果（见表1）。

表1. 食管癌和胃食管交界处癌局部治疗的标志性临床试验

此外，影像学、分子和免疫肿瘤学特征的识别正在推动治疗的个性化。PET-CT在评估早期代谢反应中的应用，以及免疫检查点抑制剂如纳武利尤单抗在CheckMate 577试验中的成功，展示了个性化治疗的潜力。免疫疗法与化疗的联合使用在局部晚期食管癌的治疗中尤其是在提高病理完全缓解率方面显示出前景。

在放射治疗方面，调强放射治疗（IMRT）和质子束疗法等新技术旨在提高肿瘤控制的同时减少正常组织的辐射暴露。IMRT通过精确调整辐射剂量，减少对关键器官的影响，从而改善了患者的生活质量和长期预后。质子束疗法凭借其独特的剂量分布特性，有望在减少副作用方面提供额外优势。目前，多项试验正在评估质子束疗法在食管癌治疗中的应用。

随着食管切除术的不断发展，微创技术如全视频辅助微创食管切除术（MIE）、混合微创食管切除术（HMIE）和机器人辅助微创食管切除术（RAMIE）日益普及。这些微创技术相比于传统开放手术，具有减少出血量、缩短住院时间和提高生活质量的优势。此外，加速康复术后（ERATS）途径的实施进一步优化了患者的术后恢复，减少了并发症和住院时间。

晚期食管癌的治疗：寡转移与广泛转移的策略

在寡转移性ESCC患者中，局部治疗结合系统性治疗可能改善无进展生存期。这一领域需要进一步研究，以明确局部治疗对不同食管癌亚型的影响。多学科团队在治疗决策中起着关键作用，通常将寡转移定义为1至2个稳定的转移灶，这些转移灶可能出现在肝脏、肺、软组织、骨骼、腹膜后淋巴结及肾上腺。

对于Ⅳ期食管癌，全身治疗的目标在于缓解症状、延缓疾病进展并延长生存期。铂-氟嘧啶双联疗法是一线治疗的推荐方案，而低强度化疗在老年或体弱患者中表现出较少的副作用，并能有效控制癌症进展。

此外，免疫检查点抑制剂的引入为晚期食管癌的治疗带来了重大突破。在HER2阳性的食管腺癌（EAC）患者中，曲妥珠单抗的应用显著提高了总生存期。帕博利珠单抗（KEYNOTE-811试验）和纳武利尤单抗（针对PDL1高表达的患者）的使用也显著延长了患者的生存期，尤其是纳武利尤单抗已被批准作为一线治疗方案。

对于转移性ESCC，铂-氟嘧啶双联疗法曾是标准治疗选择，而KEYNOTE-590和CheckMate 648试验的结果显示，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗分别与化疗联合使用时，也显著改善了患者的总生存期和无进展生存期（见表2）。

表2. 食管癌和胃食管交界处癌全身治疗的标志性临床试验

对于晚期食管癌患者，症状控制至关重要。除全身治疗外，症状控制的选择包括食管支架置入术（SEMS），以及外照射放疗和腔内近距离放射治疗。尽管放疗和化疗联合使用可能在症状改善方面的益处极小，但毒性明显增加。此外，ROCS 研究的数据表明，在插入SEMS 的患者中使用放疗对吞咽功能的维护没有明显益处。

总的来说，食管癌的防治之路虽漫长且充满挑战，但随着科技的进步与医学研究的深入，我们正逐步揭开其神秘面纱，向着更精准、更有效的治疗策略迈进。这场与时间赛跑的较量中，每一个新发现都是希望的种子，每一项新技术都是生命的灯塔，照亮着食管癌患者通往健康彼岸的道路。

参考文献

1、Deboever N, Jones CM, Yamashita K, Ajani JA, Hofstetter WL. Advances in diagnosis and management of cancer of the esophagus. BMJ. 2024 Jun 3;385:e074962. doi: 10.1136/bmj-2023-074962. PMID: 38830686.

2、GBD 2017 Oesophageal Cancer Collaborators. The global, regional, and national burden of oesophageal cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020;5:582-97. doi:10.1016/S24681253(20)30007-8.

3、Arnold M, Ferlay J, van Berge Henegouwen MI, Soerjomataram I. Global burden of oesophageal and gastric cancer by histology and subsite in 2018. Gut 2020;69:1564-71. doi:10.1136/ gutjnl-2020-321600.

4、Morgan E, Soerjomataram I, Rumgay H, et al. The global landscape of esophageal squamous cell carcinoma and esophageal adenocarcinoma incidence and mortality in 2020 and projections to 2040: new estimates from GLOBOCAN 2020. Gastroenterology 2022;163:649658.e2. doi:10.1053/j.gastro.2022.05.054.

5、Yokoyama A, Kakiuchi N, Yoshizato T, et al. Age-related remodelling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers. Nature 2019;565:312-7. doi:10.1038/s41586-018-0811-x.

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